Kategoriarkiv: Metodik

Colgates oetiska forskning

SBU –Statens beredning för medicinsk utvärdering är en statlig myndighet som har till uppgift att granska publicerad forskning genom så kallade systematiska litteraturöversikter. Dessa rapporter är oerhört välgjorda och jag är onekligen ett fan av SBUs arbete. Hade de haft en fanclub hade jag varit medlem.

I en ny rapport från SBU har man granskat metoder som används inom barn- och ungdomstandvården. Rapporten visar att tandborstning med fluortandkräm två gånger om dagen är den enda vetenskapligt belagda metoden för att motverka karies hos barn och ungdomar.

Idag rapportera TT via DN och Aftonbladet om en upptäckt SBU gjort vid denna granskning. Tandkrämstillverkarna Colgate har utfört metodologiskt felaktiga och oetiska experiment på barn i Kina för att försöka visa att fluortandkräm med arginin är bättre än vanlig fluortandkräm. I studierna har de nämligen använt en jämförelsegrupp som fått tandkräm utan flour. Det uppenbara syftet är att få arginin-tandkrämen att framstå som mer effektiv än vad den egentligen är. När man testar effekten av en tilläggsbehandling (i detta fall arginin) måste man naturligtvis jämföra med standardbehandlingen, det vill säga vanlig flourtandkräm. För övrigt är studierna problematiska eftersom det är oetiskt att inte låta jämförelsegruppen få flourtandkräm när man vet att detta faktiskt är effektivt mot karies.

Rätt jämförelsegrupp är oerhört viktigt när man ska undersöka effekterna av en viss intervention. Den jämförelse som man gjort i denna studie skulle man kunna likna med om McDonalds skulle försöka manipulera fram positiva hälsoeffekter av Big Mac. En diet bestående av enbart Big Mac & Co räddar liv om jämförelsegruppen inte får någon mat alls.

Men inget ont som inte har någon gott med sig. Nu kommer det i alla fall bli lite lättare att välja tandkräm. Dags att bojkotta Colgate.

pro-argin

Twitterundersökningar

När man gör en epidemiologisk undersökning vill man gärna ha tillgång till data från hela befolkningen (vilket vi i Sverige ofta har tack vare våra hälso- och befolkningsregister). Ett annat alternativt som ofta är mer effektivt är att endast undersöka ett urval av befolkningen. Om detta urval är slumpmässigt (och inte alltför litet) kan resultaten generaliseras till hela befolkningen. Om urvalet inte är slumpmässig kan man få problem med selektionsbias vilket resulterar i att resultaten inte går att generalisera till den övriga befolkningen.

På nätet är det vanligt att exempelvis tidningar som Aftonbladet och Expressen gör undersökningar där man kan svara på frågor och genom att klicka i något av flera svarsalternativ. Denna typ av undersökning är känslig för urvalsbias, dels för att det kan vara ett särskilt urval som besöker just denna nättidning och även för att vissa individer är särskilt benägna att delta i denna typ av undersökning, medan andra skrollar vidare.

I tidsdags började Aftonbladet med en ny typ av undersökning på Twitter ‑ dagens twitterfråga. För att svara på denna fråga ska man retweeta för det ena svarsalternativet och favoritmarkera för det andra. Problemet är dock att en retweet innebär att frågan sprids vidare till alla ens följare som därmed får veta ens åsikt. Detta leder till bias som både påverkar sannolikheten att man svarar, att man väljer ett särskilt svarsalternativ samt att frågan får en skev spridning. Retweet bias kan man kanske kalla detta typ av systematiska fel och resultaten ger en usel bild av den allmänna opinionen. Jag tror helt enkelt att Aftonbladet behöver anställa en epidemiolog om de ska fortsätta med dessa twitterundersökningar. En blond epidemiolog kanske, som har erfarenhet av att både blogga och twittra?

Frågan är dock vad som egentligen är syftet med dessa twitterfrågor. Är syftet verkligen att få resultat som säger något om den allmänna opinionen? Eller handlar det snarare om att Aftonbladet har kommit på ett ganska fiffigt sätt att få spridning och gratis marknadsföring med hjälp av sociala medier?

Alkoholkonsumtion och mendelsk randomisering

Så här på semestern slinker det ofta ner lite mer alkohol än annars. Att ta ett glas vin några dagar i veckan brukar anses vara hälsofrämjande och att det framför allt har minskar risken för hjärt-kärlsjukdomar. En ny omfattande studie som publicerats i BMJ visar dock att även mindre mängder alkohol ökar risken för hjärtkärlsjukdom.

För att undersöka långsiktiga effekter av alkoholkonsumtion måste man av etiska och praktiska själ utföra observationella studier. Problemet med denna typ av studie är att det inte går att säkerställa att bakomliggande faktorer inte påverkar resultaten och att veta om associationerna är orsakssamband. När det gäller skyddande effekter av alkohol som man tidigare sett har man varit osäker på om detta verkligen är en effekt orsakad av alkoholkonsumtionen eller om det handla om att andra faktorer som minskar risken för hjärtkärlsjukdomar är kopplade till måttlig alkoholkonsumtion. Man kan till exempel tänka sig att personer som helt avstår från alkohol gör detta på grund av bakomliggande hälsoproblem och det är även sannolikt att måttlig alkoholkonsumtion kan vara kopplat till hälsofrämjande sociala faktorer.

Man kan öka sannolikheten för att de samband man hittar verkligen är orsakssamband kan man använda olika typer av studiedesigner för att kontrollera för vissa bakomliggande faktorer. Om man till exempel vill veta hur en viss exponering (till exempel alkohol) påverkar risken för ett visst utfall (hjärtkärlsjukdom). Genom att jämföra olika exponerade syskon eller tvillingar kan man kontrollera för genetiska och till viss del miljömässiga faktorer. Ibland kan man till och med jämföra skillnader i risk hos en individ under perioder då hen är exponerad med perioder då samma person inte är exponerad. I den nya studien har man använt en annan typ av metod för att öka sannolikheten för att de associationer man hittar är orsakssamband, metoden kallas mendelsk randomisering. I denna studie innebar detta att man jämförde förekomsten av hjärtkärlsjukdom bland individer som var eller inte var bärare av en genetisk variant (rs1229984 A-allel) som förknippas med mindre alkoholkonsumtion. I studien inkluderades totalt ca 262 000 individer och man undersökte sambandet mellan alkohol och hjärtsjukdom, stroke eller typ2-diabetes bland bärare och icke-bärare av denna allel. Resultaten visade att personer som bar på allelen konsumerade mindre alkohol och hade en lägre risk för hjärtkärlsjukdom men även bland dessa personer ökade risken för dessa sjukdomar ju mer man alkohol man konsumerade.

Fördelen med studiedesignen är att den särskilda genvarianten som används som proxy för minskad alkoholkonsumtion inte är associerad med andra bakomliggande faktorer. Eftersom hjärtkärlsjukdomar inte påverkar vilken genvariant man har kan man dessutom utesluta att omvänd kausalitet, det vill säga att den kardiovaskulära hälsan ger upphov till ett minskat alkoholintag. Forskarna bakom studien sammanfattar att, givet att de antaganden man gör vid mendelisk randomisering håller, visar resultaten att ett minskat alkoholintag är fördelaktigt, även för personer med ett måttligt alkoholintag. Så det kanske är så att även vi som har en måttlig alkoholkonsumtion bör sluta att vara självgoda över våra goda vanor och istället inse att även ”mysdrickandet” är en last.

http://commons.wikimedia.org/wiki/File:Assorted_Shots_(5084102345).jpg

Wikimedia Commons / Mangus Manske

Alcohol consumption and mendelian randomization

During vacation, we often consume more alcohol than otherwise. Taking a glass of wine a few days a week is usually considered to be health-promoting, especially that it reduces the risk of cardiovascular diseases. A comprehensive new study published in the BMJ shows that even small amounts of alcohol increases the risk of cardiovascular disease.

When investigating long-term effects of alcohol consumption the studies have to be observational for ethical and practical reasons. The problem with this type of study is that it is not possible to rule out that unmeasured confounding affect the result and to understand whether the associations are causal or not. When it comes to the protective effects of alcohol that have previously been reported it remains unclear whether this really is an effect caused by alcohol consumption or if other factors that reduce the risk of cardiovascular disease are linked to moderate drinking. One could for example imagine that people who completely abstain from alcohol do so because of underlying health problems and it is also likely that moderate alcohol consumption may be associated with health-promoting social factors.

In order to increase the likelihood of finding truly causal connections one can use different types of study designs to rule out certain underlying factors. For example, if you want to know how a specific exposure (such as alcohol) affects the risk of a particular outcome (cardiovascular disease). By comparing differently exposed siblings or twins, one can control for genetic and some environmental factors. Sometimes you can even compare the differences in the risk of an individual during periods when he/she is exposed to periods when the same person is unexposed. In the new study the researchers have used a different type of method to increase the likelihood that the associations are causal relationships, the method is called medelian randomization. In this study, this means comparing the incidence of cardiovascular disease among individuals who were or were not carriers of a genetic variant (rs1229984 A allele), associated with lower alcohol consumption. The study included a total of about 262 000 individuals and examined the relationship between alcohol and heart disease, stroke and type 2 diabetes among carriers and non-carriers of this allele. The results showed that individuals carrying the allele consumed less alcohol and had a lower risk of cardiovascular disease, but also that among these individuals, the risk of these diseases increased the more alcohol they consumed.

The advantage of the study design is that the specific genetic variant, which is used as a proxy for reduced alcohol consumption is not associated with other possible underlying factors. Since heart disease does not affect the gene variant you have, you can also rule out reverse causality, ie that the cardiovascular health results in a reduction in alcohol intake. The researchers behind the study concludes that, given that the assumptions made by mendelian randomization holds, the results show that a reduction in alcohol intake is beneficial, even for those with a moderate alcohol intake. So it may be that we who have a moderate alcohol consumption should stop being complacent about our good habits and instead realize that even this is actually a bad habit.

Kontrollgruppens betydelse

När man testar effekten av en behandlingsmetod är den ”gyllene standarden” en randomiserad kontrollerad studie. Detta innebär att man jämför effekten av aktiv behandling bland slumpmässigt utvalda försökspersonerna med en kontrollgrupp. Men vilken typ av kontrollgrupp man jämför med kan variera. Helst vill men ha en kontrollgrupp som inte vet huruvida de får den behandling man utvärderar eller inte, då utför man en så kallad blindad studie. Allra helst vill man inte heller att den som ger behandlingen har koll på vilken typ av behandling en viss försöksperson får, studien kallas då dubbelblindad. När man försöker testa effekten av ett läkemedel i exempelvis tablettform är det enkelt att utföra en dubbelblindad studie men när det gäller kirurgiska ingrepp, akupunktur eller olika typer av psykoterapi är det desto svårare. I vissa fall jämför man då effekten av denna behandling med utfallen i en grupp som inte får någon behandling alls och detta kan vara problematiskt; en ny meta-analys som utvärderat effekten av kognitiv beteendeterapi (KBT) illustrerar detta.

Meta-analysen som publicerats i Acta Psychitrica Scandinavica jämförde effekten av KBT vid depression beroende på vilken kontrollgrupp man jämförde behandlingen med. De olika typerna av kontrollgrupp delades in i tre kategorier:

  1. Psykologisk placebo: En kontrollgrupp som fick spendera motsvarande tid med terapeuter som de som fick aktiv behandling men utan att genomgå någon ”riktig” behandling.
  2. Ingen behandling: En kontrollgrupp som varken fick behandling under studien eller efter.
  3. Väntelista: En kontrollgrupp som inte fick någon behandling medan studien pågick men fick veta att de kunde få behandling efter studiens avslut.

Resultaten visade att effekten av behandling var beroende av vilken kontrollgrupp man jämförde med. Jämfört med psykologisk placebo var effekten relativt liten (OR=1.65) och inte statistiskt signifikant. Effekten av KBT i jämförelse med kontroller som inte fick någon behandling alls var betydligt bättre (OR=3.65) men framför allt verkade KBT väldigt effektivt när man jämförde behandlingen med väntlistekontroller (OR=6.29).

Forskarna bakom studien förklarar resultaten med att personer som vet att de inte får någon behandling är mer benägna att söka annan typ av hjälp medan de som står på väntelista avvaktar tills studien är avslutad. Man nämner också att personer som står på en väntelista verkar påverkas av så kallad nocebo (motsatsen till placebo) vilket innebär att tillståndet försämras i jämförelse med de som inte får någon behandling.

Som alltid handlar jämförelse om skillnader mellan individer eller grupper. För att framstå som bättre på något kan det vara effektivt att jämföra sig med någon som är riktigt dåligt på detta. På samma sätt funkar det med effekter av olika behandlingar och om man utvärderar en metod som egentligen bara förbättrar ens tillstånd marginellt kan denna behandling framstå som oerhört effektiv om man jämför den med en behandling som faktiskt gör en sjukare. Homeopati som egentligen innebär att patienten inte får någon behandling alls framstod till exempel som effektivt när det jämfördes med åderlåtning. Så om du vill visa att din hemmasnickrade behandlingsmetod är effektiv – jämför dess effekt med åderlåtning. Win!

596px-Blood_letting

It’s all in the control group

When testing the effect of a treatment, the ”golden standard” is a randomized controlled trial. This involves comparing the effect of the active treatment among randomly selected test subjects to a control group. But the kind of control group used for comparison may vary. Ideally, you want a control group that does not know whether they are getting the active treatment (the treatment of interest) or not, and conduct a so-called blinded design. It is even more ideally if the one who gives the treatment is unaware of whether a particular subject is getting active treatment or not, the study is then referred to as double-blinded. When trying to test the efficacy of a pill, for example, it is easy to perform a double-blinded study but when it comes to surgical procedures, acupuncture or various types of psychotherapy, it is more difficult. In some cases, the efficacy of this treatment is compared to the outcomes in a group with no treatment at all and this can be problematic; a new meta-analysis evaluating the effect of cognitive behavioral therapy (CBT) illustrates this.

The meta-analysis published in Acta Psychitrica Scandinavica compared the efficacy of CBT for depression based on what kind of treatment the control group was compared with. The different types of control groups were divided into three categories:

1) Psychological placebo: a control group who were spent the equivalent time with therapists as those who received active treatment but without undergoing a ”real” treatment.
2) No treatment: a control group that received no treatment during the study or after.
3) Waiting list: A control group that received no treatment while the trial was going on but was told they could get treatment after completion of the study.

The results showed that the effect of the treatment was dependent on the control group used as comparison. Compared to psychological placebo, the effect was relatively small (OR = 1.65) and not statistically significant. The efficacy of CBT in comparison with controls who received no treatment at all was significantly higher (OR = 3.65) but CBT seemed to be very effective when the treatment was compared with waiting list controls (OR = 6.29).

The researchers behind the study suggest that the results are explained by how people who know they do not receive treatment are more likely to seek other types of assistance, while those on the waiting list are waiting until the study is completed. They also mention that people who are on a waiting list seem to be influenced by so-called nocebo (the opposite of placebo), which means that the condition deteriorates in comparison to those who did not receive any treatment.

As always, comparison is about differences between individuals or groups. To appear better at something, it may be efficient to compare yourself with someone who is really bad at this. This also works when comparing effects of different treatments and when evaluating a method that really only improves one’s condition marginally, this treatment may seem incredibly effective if you compare it with a treatment that actually makes people sicker. For instance, homeopathy which actually means that the patient does not receive any treatment at all appeared effective when compared to bloodletting. So if you want to show that your home-made treatment method is effective – compare its effect with bloodletting. Win!

 

Studiedesign för att tolka samband

Som jag beskrev igår, har vi i den nya studien om pappans ålder som riskfaktor för barnets psykiska hälsa jämfört syskon som har samma pappa men där pappans ålder skiljer sig mellan syskon. Med denna studiedesign kan vi kontrollera för faktorer som delas av syskon t.ex. mamman eller pappans egenskaper (inklusive genetiska) och andra familjespecifika faktorer (utbildningsnivå, socioekonomisk status, mm). Ibland kallas denna typ av studiedesign för kvasiexperimentell design och syftar till att öka möjligheten att tolka ett samband som kausalt (orsakssamband). Genom att jämföra tvillingar, syskon eller kusiner som helt eller delvis delar gener men som är olika exponerade för en viss riskfaktor kan vi öka våra möjligheter att förstå om en viss exponering orskar ett utfall.

Just nu sitter jag och lyssnar på min vän Ralf Kuja-Halkola som försvara sin avhandling som handlar om just denna typ av studie. I min favorit av hans studier har han undersök hur rökning under graviditet påverkar graviditetsrelaterade problem (litenhet vid födseln [SGA], låg födelsevikt och tidig födsel) samt kognitiva begränsningar samt externaliserande beteende (kriminalitet och missbruk). Dessa utfall har tidigare kopplats till rökning hos mamman. Genom att jämföra mammor som rökt under en graviditet men inte under en annan har Ralf visat att sambandet kvarstår mellan rökning under graviditet och graviditetsrelaterade problem men inte med de kognitiva och externaliserade problemen. Med andra ord ger dessa fynd stöd åt att rökning under graviditet orsakar SGA, låg födelsevikt och för tidig födsel men att kopplingen mellan mammans rökning och de kognitiva begränsningarna eller enabeling externaliserande egenskaper snarare förklaras av faktorer som delas av syskon, till exempel mammans egenskaper eller andra familjerelaterade faktorer.

 

Study design and causal inference

As I described yesterday, in the new study on the paternal age as a risk factor for mental health in the offspring we have compared siblings who have the same father but where the father’s age differs between siblings. By utilizing this study design, we can control for factors shared by siblings e.g. the mother or the father’s characteristics (including genetic) and other family-specific factors (education level, socioeconomic status, etc.). This type of study design is sometimes referred to as quasi-experimental design and the aim is to increase the ability to interpret a correlation as causal. By comparing twins, siblings or cousins who are genetically identical or partly share genes but are differently exposed to a particular risk factor, we can increase our ability to understand whether a particular exposure cause an outcome.

Right now I’m listening to my friend Ralf Kuja-Halkola who is defending his thesis on exactly this type of study design. In my favorite of his studies, he has examined how smoking during pregnancy affects pregnancy related problems (small for gestational age [SGA], low birth weight and premature birth), cognitive limitations and externalizing behavior (criminality and substance misuse). These outcomes have been previously linked to smoking in the mother. By comparing mothers who smoked during pregnancy but not during another, Ralf has shown that the correlation persists between smoking during pregnancy and pregnancy-related problems but not with cognitive and externalizing problems. In other words, these findings support the notion that smoking during pregnancy causes SGA, low birth weight and premature birth, but that the link between smoking and cognitive limitations or externalizing characteristics is rather explained by factors shared by siblings, such as the characteristics of the mother or other family-related factors.